Séminaire externe - Nicolas Daviaud - Tisch MS Research Center of New York

Organoïdes humains spécifiques aux patients comme plateforme pour analyser la dérégulation des lignées neuronales dans la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central, caractérisée par une démyélinisation et une remyélinisation insuffisante, conduisant in fine à un handicap neurologique irréversible. Son étiologie complexe, déterminée par une susceptibilité polygénique et des facteurs environnementaux déclenchants, rend la SEP particulièrement difficile à modéliser in vivo. Bien que les modèles animaux aient apporté des connaissances essentielles sur les mécanismes inflammatoires, ils ne reproduisent que partiellement le système nerveux humain.
Les organoïdes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) constituent une plateforme innovante permettant de générer des tissus neuronaux humains organisés directement à partir des cellules des patients, en préservant leur patrimoine génétique et en permettant l’étude des dysfonctionnements cellulaires intrinsèques. En utilisant des organoïdes cérébraux et médullaires spécifiques de patients représentant différents sous-types de SEP, nous avons identifié une diminution marquée des cellules prolifératives Ki67+ ainsi qu’un appauvrissement du pool de cellules souches neurales SOX2+, particulièrement dans la SEP primaire progressive. Ce déséquilibre s’accompagne d’une modification de la spécification des lignées cellulaires, avec une augmentation de l’expression des marqueurs neuronaux et une altération de l’expression des marqueurs gliaux, ainsi qu’un déficit prononcé de la différenciation des oligodendrocytes, entraînant une réduction de la capacité de myélinisation. Sur le plan mécanistique, ces modifications sont corrélées à une diminution de l’expression de l’inhibiteur du cycle cellulaire p21, régulateur clé à la fois de la progression du cycle cellulaire et de la différenciation des oligodendrocytes, ainsi qu’à une dérégulation de ses effecteurs en amont, notamment PAK1 et E2F1.
Ces résultats soutiennent l’existence d’une vulnérabilité intrinsèque d’origine génétique dans les formes progressives de SEP, où l’altération de la dynamique des cellules souches compromet le potentiel régénératif. Plus largement, ce travail positionne les organoïdes dérivés de patients comme une plateforme translationnelle puissante pour la médecine de précision et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives

Contact : Valérie Dupé

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